Malgré sa façade inachevée, l’intérieur est vaste et monumental. Le transept abrite d’importants monuments funéraires de la Renaissance, tandis que le presbytère, surélevé par rapport à la crypte, est l’œuvre du sculpteur toscan Giuliano Vangi, qui a redessiné l’espace sacré en 1997.
Des sources anciennes attestent de l’existence d’une cathédrale paléochrétienne, qui se trouvait sur l’emplacement de l’église actuelle. Cette dernière, consacrée en 1075, a été endommagée lors du tremblement de terre de 1117. Au cours du XVIe siècle, un concours fut lancé pour l’agrandir : le lauréat fut Michel-Ange, mais l’exécution des travaux fut confiée à Andrea da Valle, qui apporta des modifications substantielles au projet original. La cathédrale n’a été achevée qu’en 1754, mais sa grandiose façade, dessinée par Frigimelica avec trois portails et deux rosaces, n’a jamais été terminée. Elle a été gravement endommagée, ainsi que sa coupole, lors des bombardements de 1917 et 1918.
L’intérieur harmonieux et lumineux est en forme de croix latine, divisé en trois nefs et marqué par des piliers. Avec le nouveau presbytère, l’autel a été rapproché de la nef, mettant ainsi en valeur le chœur du XVIe siècle. Il a été orné de statues de Giuliano Vangi, représentant les saints patrons de la ville. Dans la crypte, on peut admirer l’autel de Saint Daniel et la petite chapelle où ont été enterrés de nombreux évêques. Une légende raconte que l’icône de la Vierge à l’Enfant située dans le transept droit aurait appartenu à Francesco Petrarca, qui était très dévoué à Marie et croyait qu’elle avait été peinte par Giotto.
