Aunque la fachada está incompleta, el interior de la catedral es amplio y monumental. El transepto alberga monumentos funerarios importantes de época renacentista, mientras que el presbiterio, levantado sobre la cripta, es obra del escultor toscano Giuliano Vangi, que remodeló el espacio sagrado en 1997.
Fuentes antiguas atestiguan la existencia de una catedral paleocristiana, que se alzaba sobre el actual parvis (anteiglesia); la siguiente construcción, consagrada en 1075, quedó dañada por el terremoto de 1117. En el siglo XVI se convocó un concurso para ampliarla: el vencedor fue Miguel Ángel, pero la ejecución de las obras se confió a Andrea da Valle, que introdujo cambios sustanciales en el proyecto original. La catedral no se completó hasta 1754, aunque la grandiosa fachada, diseñada por Frigimelica con tres portales y dos rosetones, nunca se concluyó y resultó gravemente dañada, junto con la cúpula, en los bombardeos de 1917 y 1918.
El interior de cruz latina, armonioso y luminoso, está dividido en tres naves y delimitado por pilares. Con el nuevo presbiterio el altar se ha aproximado a la nave, revalorizando así el coro del siglo XVI, y se ha decorado con estatuas de Giuliano Vangi que representan a los patrones de la ciudad. Descendiendo a la cripta se puede admirar el altar de San Daniel y la pequeña capilla donde yacen enterrados numerosos obispos. Según una tradición, el icono de la Virgen con Niño situado en el transepto en la parte derecha perteneció a Francesco Petrarca, gran devoto de María y que creía que era obra de Giotto.