Trotz der unvollendeten Fassade ist das Innere geräumig und monumental. Das Querschiff beherbergt bedeutende Grabdenkmäler aus der Renaissance, während das Presbyterium, das sich über der Krypta erhebt, ein Werk des toskanischen Bildhauers Giuliano Vangi ist, der den Sakralraum 1997 neu gestaltete.
Antike Quellen bezeugen die Existenz einer frühchristlichen Kathedrale, die auf dem heutigen Kirchhof stand; die spätere, 1075 geweihte Kathedrale wurde bei dem Erdbeben von 1117 beschädigt. Im 16. Jahrhundert wurde ein Wettbewerb zur Vergrößerung der Kirche ausgeschrieben, den Michelangelo für sich entscheiden konnte. Die Ausführung des Werks wurde jedoch Andrea da Valle anvertraut, der den ursprünglichen Entwurf erheblich veränderte.
Der Dom wurde erst 1754 fertig gestellt, obwohl die von Frigimelica entworfene grandiose Fassade mit drei Portalen und zwei Rosetten nie vollendet und bei den Bombenangriffen von 1917 und 1918 zusammen mit der Kuppel schwer beschädigt wurde.
Der harmonische und helle Innenraum hat die Form eines lateinischen Kreuzes, ist in drei Schiffe unterteilt und durch Pfeiler geprägt. Mit dem neuen Presbyterium wurde der Altar näher an das Kirchenschiff gerückt, wodurch der Chor aus dem 16. Jahrhundert aufgewertet wird. Außerdem wurde er mit Statuen von Giuliano Vangi geschmückt, die die Schutzheiligen der Stadt darstellen. Wenn man in die Krypta hinabsteigt, kann man den Altar des Heiligen Daniel und die kleine Kapelle bewundern, in der viele Bischöfe begraben wurden. Der Überlieferung nach gehörte die Ikone der Jungfrau mit dem Kind im rechten Querschiff Francesco Petrarca, der Maria sehr verehrte und glaubte, dass sie von Giotto gemalt worden war.
