Sa crypte révèle les fondations d’origine de l’église Sainte-Sophie : à la découverte de vestiges romains s’ajoute une pierre sacrificielle provenant d’un temple païen probablement dédié à Mithra, une divinité d’origine perse dont les premières traces remontent à 1300 avant J.-C. La première grande rénovation de l’église remonte au IXe siècle, à l’époque carolingienne. Le bâtiment actuel a été construit entre 1106 et 1127 à partir de la zone de l’abside.
Le mur extérieur met en valeur la brique et ses nuances, montrant l’extraordinaire savoir-faire des maçons qui l’ont érigé. Les trois nefs intérieures sont séparées par des piliers et des colonnes byzantines, toutes différentes. Les vestiges de la plus ancienne décoration murale, datant du XIIIe siècle, sont aujourd’hui dégradés : dans la lunette de l’abside se trouvent un fragment de fresque représentant la Vierge à l’Enfant et deux saints dans le style de l’école de Giotto. Grâce aux notes précises des chroniqueurs des siècles passés, nous savons qu’en 1448, Andrea Mantegna, âgé de 17 ans, a signé son premier retable et qu’à cet âge précoce, il était déjà appelé « magister » et « pictor ». De cette œuvre perdue, qui ornait le maître-autel de l’église de Santa Sofia, il nous reste la transcription de l’épigraphe dont elle était ornée. Grâce à elle, nous savons que Mantegna est né en 1431 à Isola di Carturo, à la frontière entre Vicence et Padoue.