In der Krypta wird das archaische Fundament der Kirche der Heiligen Sofia sichtbar: Zu den römischen Überresten gesellt sich ein Opferstein aus einem heidnischen Tempel, der wahrscheinlich dem Mithras geweiht war, einer Gottheit persischen Ursprungs, deren erste Spuren auf 1300 v. Chr. zurückgehen.
Die erste große Renovierung der Kirche erfolgte im 9. Jahrhundert, in der Karolingerzeit; das heutige Gebäude wurde zwischen 1106 und 1127 ausgehend vom Bereich der Apsis errichtet. Die Oberfläche der Außenwand betont den Ziegelstein und seine Farbnuancen und zeigt das außergewöhnliche Geschick der Arbeiter, die diese Steine hergestellt haben.
Die drei Innenschiffe sind durch Pfeiler und byzantinische Säulen getrennt, die alle unterschiedlich sind. Die Überreste der ältesten Wanddekoration aus dem 13. Jahrhundert sind heute in einem schlechten Zustand: In der Lünette der Apsis ist ein Fragment eines Freskos zu sehen, das die Madonna mit Kind und zwei weibliche Heilige aus der Schule Giottos darstellt.
Dank der genauen Aufzeichnungen von Chronisten aus den vergangenen Jahrhunderten wissen wir, dass der 17-jährige Andrea Mantegna im Jahr 1448 sein erstes Altarbild signierte und dass er bereits in diesem frühen Alter als „magister” und „pictor” bezeichnet wurde. Von diesem verloren gegangenen Werk, das den Hochaltar der Kirche Santa Sofia schmückte, blieb die Abschrift der Inschrift erhalten, mit der es verziert war und dank der wir wissen, dass Mantegna 1431 in Isola di Carturo, an der Grenze zwischen Vicenza und Padua, geboren ist.
