Su cripta revela la fundación primigenia de la iglesia de Santa Sofía: al hallazgo de restos romanos se une el de una piedra de sacrificio de un templo pagano dedicado probablemente a Mitra, divinidad de origen persa cuyas primeras huellas se remontan al 1300 a. C. La primera gran remodelación de la iglesia se efectuó en el siglo IX, en época carolingia; el edificio actual se erigió entre 1106 y 1127 a partir de la zona absidial.
En los muros exteriores destaca la calidad de los ladrillos con sus matices cromáticos, que revelan la extraordinaria habilidad de los trabajadores que los fabricaron. Las tres naves interiores están separadas por pilares y columnas bizantinas distintas entre sí. Los restos de la decoración mural más antigua, del siglo XIII, están deteriorados: en el luneto del ábside puede verse un fragmento de un fresco de la escuela de Giotto que representa a la Virgen con Niño y dos santos. Gracias a las precisas notas de los cronistas de siglos anteriores, sabemos que en 1448 un joven Andrea Mantegna de 17 años firmaba su primer retablo y que ya entonces se lo definió como “magister” y “pictor”.
De esta obra perdida, que decoraba el altar mayor de la iglesia de Santa Sofía, queda la trascripción del epígrafe que la acompañaba y gracias al cual sabemos que Mantegna nació en 1431 en Isola di Carturo, en el límite entre Vicenza y Padua.