Der historische Sitz der Universität Padua, im Volksmund „Il Bo” genannt, war Gastgeber für berühmte Persönlichkeiten wie Galilei, Kopernikus, Papst Sixtus IV., Stefan I. Bathory (König von Polen), Ippolito Nievo, Giovanni Battista Morgagni (Begründer der pathologischen Anatomie) und William Harvey (der durch sein Studium in Padua den Blutkreislauf entdeckte).
Die prestigeträchtige Universität wurde unter Einbeziehung des Hospitium bovis errichtet, einem Hotel, das sich neben einigen Metzgereien befand und einen Ochsen als Wahrzeichen aufwies. Das Studio Padovano entstand 1222 aus einem spontanen Zusammenschluss von Studenten und Lehrern aus Bologna, die in Padua mehr Gedankenfreiheit anstrebten. Sie bestand ursprünglich aus zwei Universitäten: eine für ausländische Studenten (Università degli ultramontani) und eine für einheimische Studenten (Università dei citramontani). Im Jahr 1399 wurde die Universität dann nach Lehrfächern aufgeteilt und die Universität der Künstler (Philosophen und Ärzte) sowie die Universität der Rechtswissenschaften gegründet.
In der zweiten Hälfte des 16. Jahrhunderts wurde „Il Bo” von Andrea Moroni, einem in der Stadt sehr aktiven Architekten, vergrößert und umgestaltet; der Hauptteil des Palastes mit dem antiken Innenhof mit seiner doppelten Säulenreihe nahm in dieser Zeit die uns heute bekannte Form an. Der Innenhof ist mit zahlreichen Wappen geschmückt, die bis zum Ende des 17. Jahrhunderts dort angebracht wurden, um die Familien der Studenten und Inhaber akademischer Ämter zu repräsentieren.
Zu den wichtigsten Sälen gehören das Teatro Anatomico und die Aula Magna, die bereits 1399 zum Hospitium Bovis gehörte und später den Juristen zugewiesen wurde (Galilei durfte sie aufgrund der großen Anzahl von Studenten bei den Vorlesungen für den Unterricht nutzen). In der Mitte des 19. Jahrhunderts war der Saal für Feierlichkeiten reserviert: daher die Dekoration der Decke und die Renovierung durch den Architekten und Designer Gio Ponti im Jahr 1942.